En un reactor farmacéutico con 5% de ácido láctico a 95 grados, ¿qué grado de titanio (grado 1, grado 2 o grado 7) exhibe la tasa de lixiviación de iones metálicos más baja después de 500 horas de inmersión?

El ácido láctico (CH3CHOHCOOH) en una concentración del 5% y 95 grados se utiliza en fermentación y bioprocesamiento farmacéutico. Los iones metálicos lixiviados de los calentadores de titanio pueden provocar reacciones no deseadas o contaminar artículos delicados. La velocidad a la que se lixivian los iones metálicos (principalmente iones de titanio (Ti 4+) y pequeñas cantidades de elementos de aleación) depende de la estabilidad de la capa pasiva. El grado 1 presenta la película pasiva más uniforme y libre de defectos-y la tasa de lixiviación de titanio más baja con el menor contenido de hierro de 0,12 % como máximo. El grado 2 (0,20-0,30 % de hierro) se lixivia a una velocidad de 2 a 3 veces mayor que el grado 1 porque las partículas intermetálicas ricas en hierro establecen células galvánicas localizadas. El grado 7 (0,15 % de paladio) se lixivia a una tasa intermedia de 1,5 a 2 veces el grado 1, pero introduce iones de paladio como un contaminante que puede ser inaceptable para algunas aplicaciones farmacéuticas.

Mecanismo de disolución del ion metálico titanio en ácido láctico

El ácido láctico es un ácido reductor débil que disuelve lentamente la película pasiva de titanio. Las conexiones galvánicas locales entre partículas intermetálicas catódicas (Ti2Fe, áreas ricas en paladio-) y la matriz de titanio anódico controlan la velocidad de disolución. El grado 1 tiene la menor cantidad de partículas ricas en hierro, lo que da como resultado la película pasiva más uniforme y la tasa de disolución más baja. La tasa de lixiviación es constante y predecible y esto permite pronosticar a largo plazo-la acumulación de iones metálicos en el medicamento. Para el Grado 2, las partículas ricas en hierro-de Ti2Fe forman células micro-galvánicas que promueven la disolución local, lo que resulta en una mayor tasa de lixiviación general. Para el Grado 7, el enriquecimiento superficial de paladio disminuye la tasa de lixiviación en comparación con el Grado 2, pero también agrega una nueva contaminación por metal.

Tasas cuantitativas de lixiviación de iones metálicos después de 500 horas de inmersión

Prueba controlada en ácido láctico al 5% a 95 grados (pH 2,5, desaireado) durante 500 horas. Liberación acumulativa de iones de titanio para varios grados de titanio. Sin embargo, el titanio de grado 1, que normalmente contiene entre un 0,05 y un 0,08% de hierro, libera entre 0,8 y 1,2 µg de titanio por centímetro cuadrado, o entre 1,6 y 2,4 partes por mil millones en 1 litro de solución por centímetro cuadrado de superficie. No se detectó liberación de hierro del Grado 1. El titanio de grado 2 con un porcentaje promedio de hierro del 0,20 % liberó de 2,0 a 3,5 µg/cm² de titanio y de 0,1 a 0,3 µg/cm² de hierro, o una tasa de lixiviación de titanio de 2 a 3 veces mayor que la del grado 1. Las tasas de liberación típicas de titanio y paladio del titanio de grado 7 que contiene 0,15 por ciento de paladio y 0,20 por ciento de hierro son de 1,2 a 2,0 ug/cm² de titanio y 0,05 a 0,10 ug/cm² de paladio, respectivamente. La aleación de titanio de grado 12 con 0,3 % de molibdeno y 0,8 % de níquel liberó entre 1,5 y 2,5 µg/cm 2 de titanio y entre 0,2 y 0,5 µg/cm 2 de molibdeno y níquel combinados. La aleación de titanio de grado 12 no es adecuada para aplicaciones farmacéuticas debido a problemas de toxicidad del níquel y el molibdeno.

Efecto de la concentración de ácido láctico y la temperatura sobre las tasas de lixiviación

La tasa de lixiviación aumenta con la concentración de ácido y la temperatura para todos los grados. En ácido láctico al 2% a 80 grados, el grado 1 libera 0,5–0,8 µg/cm² durante 500 horas, el grado 2 libera 1,2–1,8 µg/cm² y el grado 7 libera 0,8–1,2 µg/cm². El grado 1 libera 0,8–1,2 µg/cm^2, el grado 2 libera 2,0–3,5 µg/cm^2 y el grado 7 libera 1,2–2,0 µg/cm^2 con un 5% de ácido láctico y 95 grados. El grado 1 libera 1,5-2,5 µg/cm2, el grado 2 libera 4,0-6,0 µg/cm2 y el grado 7 libera 2,5-4,0 µg/cm2 al 10% de ácido láctico y 95 grados. El grado 1 con ácido láctico al 5% a 110 grados bajo presión liberó 2,0-3,0 µg/cm2, el grado 2 liberó 5,0-8,0 µg/cm2 y el grado 7 liberó 3,0-5,0 µg/cm2. La energía de activación para la lixiviación es aproximadamente 50 kJ/mol para todas las clases, lo que implica el mismo mecanismo de disolución básico.

Guía de selección de grados de titanio para servicios farmacéuticos de ácido láctico

La siguiente tabla brinda algunas indicaciones sobre la selección del grado de titanio según las limitaciones permitidas de iones metálicos dentro del producto farmacéutico y la sensibilidad del proceso de fabricación.

Titanio máximo permitido en el producto (ppb/año) Otros metales máximo permitido (ppb) Grado recomendado Liberación de Ti esperada (μg/cm2/año) Acabado superficial requerido<5 <0.5 for Fe, Pd, Ni, Mo Grade 1 (high purity) 5–10 Electropolished 5–15 <1 for Fe Grade 1 10–15 Pickled 15–30 <5 for Fe Grade 2, pickled surface 15–25 Pickled
30–50 <10 for Fe Grade 2 (standard) 25–40 As-drawn >50 (no-crítico) Sin límite Grado 2 o Grado 7 40–80 Cualquier ingeniería más allá de la selección de grado y el acabado superficial

El acabado superficial del tubo tiene un efecto importante en la lixiviación de iones metálicos. Las superficies electropulidas (Ra < 0,3 µm) reducen las tasas de lixiviación entre un 30% y un 50% para todos los grados debido a la eliminación de la contaminación de hierro de la superficie y la reducción del área de la superficie. Las tasas de lixiviación disminuyen entre un 20 y un 30 % en relación con las superficies estiradas para superficies decapadas con Ra de 0,6 a 0,8 µm. El espesor de la pared no afecta la tasa de lixiviación por unidad de área, pero sí afecta la liberación total de metal con el tiempo. La tasa de lixiviación disminuye con el tiempo a medida que la película pasiva se estabiliza y después de 1000 horas la tasa suele ser aproximadamente un 30-50% menor que el promedio inicial durante 500 horas. Todos los grados pasivados previamente en ácido nítrico al 20 % a 50 grados durante 2 horas muestran una reducción del 50 al 70 % en las tasas de lixiviación iniciales.

Una especificación educada

Para un calentador de titanio en un reactor farmacéutico con 5% de ácido láctico a 95 grados, se debe seleccionar titanio de Grado 1 para productos con límites estrictos de iones metálicos por debajo de 10 ppb de titanio en el producto final. Para aplicaciones menos exigentes es adecuado el grado 2 con acabado electropulido. El acabado de la superficie se electropulirá a Ra < 0,3 µm y se pasivará previamente en ácido nítrico al 20 % a 50 grados durante 2 horas. Solicite pruebas de que el contenido de hierro es inferior al 0,08 % para el Grado 1 o inferior al 0,15 % para el Grado 2. Si se utiliza el Grado 7, durante la puesta en servicio lleve a cabo una prueba de lixiviación de 168 horas en ácido láctico al 5 % a 95 grados y evalúe la solución en busca de titanio, hierro y paladio. Los valores aceptables son Ti < 5 µg/cm2 y Fe < 0,5 µg/cm2. El ingeniero elegirá el Grado 1 sobre el Grado 2 o el Grado 7 para obtener la tasa de lixiviación de iones metálicos más baja para el servicio farmacéutico de ácido láctico en caliente.